医疗器械灭菌包装老化实验

jonneyhuang

医疗器械灭菌包装老化实验（一）
老化试验也是医疗器械灭菌包装（Medical Device Sterilization Packaging，下简称MDSP）设计中要考虑的一个重要项目，因为对于医疗器械这类安全性要求很高的产品，事关产品有效期保证的老化实验是无法被忽视的，而老化实验的结论性报告也可以作为提交给相关机构审核，如欧盟的CE认证或美国FDA的510K申请时，对产品有效期声明的一个支持性文件。
在ANSI/AAMI/ISO 11607标准的前后几个版本里，一直有这样一段表述的非常明确的话：“制造商应该负责证明，产品的最终包装在经受长时间流通和贮存过程中，只要包装是未损坏或未打开的，并且是在制造商指定的储存条件下，在产品标注的有效期其包装应维持完整”，这段话应该算是产品老化试验最直接的权威标准依据了。但这个标准只是提到了应该进行老化实验以确保产品有效期的有效性，而并未提及如何进行老化实验的细节，毕竟这是个通则性标准。
其实以非常科学的角度来分析老化实验，不难发现这个实验事实上是一个系统的、复杂的和长时间的样品环境调节过程，这个ASTM D4332里规定的那些实验样品调节过程在本质上是一致的，就是让样品在设计好的特定的环境下经过一定时间的调节，然后再对这些经过特定环境调节的样品进行必要的物理、化学、生物和机械性能等方面的实验，用以证明样品经过环境调节前后的是否存在各类性能上的差距。如果用一句简单的话来总结老化实验的化，那应该是：老化实验是一个长时间的、系统的而又不涉及到产品性能实验的环境调节过程。
老化实验按照性质不同可以分为真实老化试验（Real Time Aging Testing）和加速老化实验（Accelerated Aging Testing），顾名思义，前者就是在常温环境下，或者说是在产品预期的流通仓储环境下放置，直到设计的有效期期满为止，在将包装完整的产品拿出来做相关的性能实验，并以这个性能实验的结果和进行老化试验前的样品性能实验结果进行对比，以此来判断产品的有效期是否设计的合理。而加速老化试验则是设计一个特定的老化实验环境，从而达到大大缩短通常都是非常漫长的老化实验持续时间的目的，这个特定的环境及缩短时间的比例之间存在关联性。

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由此可以看出，真实老化试验是非常简单，但需要的时间非常长，可能并不适合激烈的市场竞争对在时效性方面的要求，所以就往往要用到加速老化试验，但真实老化实验是必不可少的，因为它的结果才是最准确的和权威的，而加速老化试验的结果只是个过渡，当真实老化试验结果出来后，最终还是要参考真实老化试验结果。本文的重点，则是放在了讨论相对显得较为复杂的加速老化试验上面。
开始谈MDSP加速老化实验之前，笔者首先要声明的是这是一门模糊科学，因为实验本身涉及的化学反应过于复杂化，并且其理论依据直到目前为止还无法得到科学权威的证实。
MDSP加速老化试验的相关标准依据是推出时间并不算很长的ASTM F1980，它是ASTM下属的工作组F02.60（F02 ASTM中有关软包装标准的工作组，而60又是02工作组中关于医疗器械灭菌包装方面的下属工作组）为医疗器械灭菌包装加速老化试验而专门开发的一个标准，目前该标准有两个版本，分别是最初的1999年5月版和3年后更新过的2002年1月版。ASTM F1980也是第一个正式公开出版的指导如何进行医疗器械灭菌包装加速老化试验方面的标准，这对包装加速老化实验发展的进程来说应该算是很大的进步了。当然这并不是说在这份标准之前就没有关于加速老化实验的指导标准或方案了，只不过有些方法还不够系统或通用！
ASTM F1980的主要内容包括指导如何准备包装加速老化实验方案以及一些关联性的信息表述和声明等，但不涉及真实老化实验方案和一些具体的判断产品包装性能的实验方法。
ASTM F1980里明确提到了加速老化试验的理论依据，在其第六部分的6.3条款中有如下描述：加速老化实验理论以假设材料变质的化学反应遵循Arrhenius反应速率定律为基础，此定律规定，单一过程中温度增加或减少10°C时，化学反应加速比例因子 Q10约对应增加或减少一倍改变。当然这个理论背后还有些信息性的内容需要了解，比如包装材料总会受外界环境因素影响的；比如想要精确确定Arrhenius理论中的加速比例因子Q10是个非常复杂的过程，需要材料反应的动力学模型，所以在MDSP中，一般就使用比较保守的Q10，如2.0了。
本文在这里就不试图详细描述这个复杂的Arrhenius理论了，只给出一个简单计算方法的案例，请读者自行学习：
因为如理论所说“环境温度每升高10℃将会导致化学反应速度增加一倍，”，所以：

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AAR = Q10 ((Te - Ta)/10)
这里，        AAR = Accelerated Aging Rate，加速老化速率
Ta = Ambient Temperature，    正常环境温度
                      Te = Elevated Temperature      实验控制环境温度
                     Q10 = Reaction Rate           加速比例因子
  由此，
          AATD (Accelerated Aging Time Duration) =   Desired Real Time
                                                           AAR
这里AATD为对应有效期的加速老化实验持续时间，举个例子
假如产品设计的有效期是三年，而预定的加速老化实验是55oC，加速老化因子Q10 取 2.0，AATD 计算如下：
       AAR = Q10 ((55-22)/10) = 9.85
       AATD = 365 days/9.85 = 37.06 days
       AATD = 38 days/year  (注：计算时遇小数点加1变整)
      所以：模拟三年的老化实验测试时间是 38 x 3 ，即114 天
在实际进行加速老化试验时应注意如下有关加速老化理论的事项：
1.       当老化环境实验超过50℃时，反应速率与温度的关系可能就不再是成线性比例的了，这也就是为什么老化温度不能太高的原因，当然如果老化温度设的太低，那就和真实老化实验差不多了，所以一般情况下，为了平衡老化实验持续时间和化学反应稳定性的关系，加速老化实验温度通常设在55℃，这也是许多笔者查阅很多国外相关文献得到的结论，ASTM F1980里推荐不要超过60℃；
2.       正如前面所述，加速老化实验是门模糊科学，而含有多种化学成份的包装材料在加速老化过程中的反应速率也可能是多种的，但实际操作起来是搞一刀切的，只假设Q10为2.0；
3.       过高的实验温度会让包装材料出现在常温下不可能出现的问题而导致老化实验出现非常规的并且是难以预测的失败，这点也是加速老化实验温度不能超过60℃的一个有利支持；
4.       目前还没有已出版的权威科学文献能证明老化实验理论对包装材料是有效的，这也是为什么笔者在本文中一直提及MDSP加速老化实验是个模糊科学的依据。当然，既然ASTM能出版相关标准来，也充分说明了虽然无法在科学上被完全证明，但在实际工业生产操作中，MDSP加速老化实验的结果还是可靠的，或者至少是有参考价值的。
加速老化实验的方法并不是唯一的，笔者查阅资料的过程中还发现某些现存的针对具体产品的测试环境，如有40℃/60% RH下两周时间的、有70℃＋湿度15％和85％交替变换环境下两周的、有60℃/80% RH下一周时间的，但这些方法无法找到理论依据，可能更多的是依靠经验的积累而总结出来的，并且产品及其预期的流通过程针对性很强，对MDSP加速老化实验研究的参考价值不大。
MDSP加速老化实验在实际操作中也是很有讲究的，这意味着并不是仔细阅读完了一份ASTM F1980就懂得如何正确的进行加速老化实验的具体操作了，下面的一些事项值得在实践操作中重点关注：

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1.       在加速老化实验进行前，必须有一份负责人签字的书面实验方案详细说明该如何进行实验；
2.       实验中用到的检测仪器和设备要进行参数校准并做记录；
3.       当描绘材料和包装性能的老化作用时，了解这种老化作用的变化趋势是非常有用的，因为这能让实验设计者及时探知出现问题的时间点并采取措施补救而不是白白浪费很大的人力物力成本却仅仅得到一个实验失败的结论性报告。所以虽然按照要求，加速老化测试时间点的数量最低只要设一个即可（零时间点的测试除外），即产品预期的有效期，但在实践操作中，往往要设三个测试时间点，以此来把握老化作用的趋向。比如三年的有效期，可以考虑6、12、24和36个月这四个加速老化模拟时间测试点；
4.       初始的、灭菌的及加速老化的包装样品里面可以没有产品或用模拟产品替代，当最好还是使用最终的完整产品，这样虽然成本高点，但实验结果最能模拟实际情况，因而也最权威可信；当然，某些情况可能一定要用最终的完整产品；
5.       应选择经过工艺验证过（Process Validated Product）的样品做老化实验，因为这样的样品最值得被信赖是连续稳定的，而如果用不能确保质量连续稳定的样品做老化实验，实验所需要的时间成本可能不是每个企业都负担的起的；
6.       样品灭菌应使用验证过的灭菌程序，因为灭菌过程可能影响包装材料或系统的稳定性，所以应使用最恶劣灭菌状态，这包括灭菌参数最恶劣和灭菌次数增加两种情况；
7.       虽然Arrhenius理论本身并没有提及湿度在化学反应加速中的作用，但结合包装材料和产品特性来具体考虑，加速老化实验中应该考虑湿度的影响，也就是要控制湿度在常规范围内；
8.       完成加速老化实验的样品不能立即进行各项性能实验，应要参照ASTM D4332进行样品调节，一般来说是常规环境，即（23±2）℃/(50±5)% RH环境下调节24小时；有些样品结合实际情况，还要进行运输实验，运输实验方案应参照ISTA（International Safety Transit Association，国际安全运输协会）系列实验方案中的合适者，用于运输实验的样品必须是完整的样品；
9.       应对照原始包装的性能要求来评估加速老化实验后样品的包装性能并得出加速老化实验后样品是否合格的结论。
最后剩下来的问题可能就是如何进行加速老化实验的结果评估，这个结果评估存在以下两种情况：
1. 如果加速老化试验结果符合验收标准，则产品的有效期是取决于真实老化实验的结果的，这也是符合预期的常规情况；
2. 如果加速老化实验结果不符合验收标准，那么又有以下两个选择：第一是调查产品包装工艺生产过程，重新设计产品或包装，尝试验证更短的产品有效期；第二是等真实老化实验结果，如果真实老化试验结果是通过的，那么在这种情况下，只能证明我们设计的加速老化实验应比实际情况更严格和保守。
真实老化实验结果也有同样模式的评估问题：如果真实老化实验结果符合验收标准，那么包装的有效期就是经过验证的；如果真实老化实验结果不符合验收标准，储藏期限必须减少到已经通过真实老化实验的最长时间，这也就是在前面提到的要多设几个测试时间点以掌握老化实验变化趋势的重要性；如果产品根据有风险的加速老化实验数据（即加速老化实验通过，真实老化实验没有通过的情况）已经被放行到市场，必须进行细致的评审并收集证明文件，而且应采取适当的补救措施来规避相关市场风险。