正确应对医疗器械GMP

jonneyhuang

一、前言
本次发言，是收集了医疗器械行业中实施YY0287(ISO13485)和医疗器械GMP试点的一些情况，从宏观上谈谈有关学习、贯彻《医疗器械生产质量管理规范(GMP)》的问题。提出来供大家讨论研究，作为抛砖引玉之用。
一、关干GMP
　 GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs的缩写。GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品(包括医疗器械)的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，由于“GMP'’已像“TV'’等外来词缩写习惯应用．除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。
        在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量管理制度.
1、GMP分类
    (1)从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类：
　　 ①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC为Pharmaceutical lnspection Convention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。
      ②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。
③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。
　 (2)从GMP制度的性质来看，又可分为两类：
　 ①将GMP作为法典规定。   如美国、日本、中国的GMP。
　 ②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用； 如联合国WHO(国际卫生组识)的GMP。
    WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂家必须按照GMP的规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。
   总的来说，各国按GMP要求进行药品生产管理和质量管理已是大势所趋；各国的GMP内容基本上是一致的，但也各有特点。对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP(LVP—GMP，Large Volume Parenteral-GMP)。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，对保证药品质量起到积极作用,已经得到国际上的普遍承认。
   为了确保医疗器械质量，适应我国改革开放形势的需要，在医疗器械领域建立完整的质量保证系统,推行GMP制度已是当前迫在眉前的任务。
2、国家加快了《医疗器械生产质量管理规范》（简称GMP）的制修订工作。
    1）2004年3月正式启动规范的编写
    2）2006年5月，《医疗器械生产质量管理规范》总则上网征求意见。
     3）2006年7月，对《医疗器械质量管理规范无菌医疗器械实施指南》与《医疗器械质量管理规范植入性医疗器械实施指南》下发各省并上网公开征求意见。
     4）2006年8月，试用文本定稿。
     5）2006年12月，对无菌和植入性医疗器械生产企业质量管理体系规范试点工作正式启动。涉及血袋、输液器、输注泵、血浆分离器、骨科植入材料、心脏起搏器、产包、导管、宫内节育器、羟基磷灰石植入材料10个品种，确定上海、浙江、广东、陕西省（市）作为无菌医疗器械企业试点地区，北京、江苏、四川、天津省（市）作为植入性医疗器械企业试点地区。
    6）2008年1月，试点工作总结。
    7）2008年05月30日，再次上网征求《医疗器械生产质量管理规范》等8个修改稿意见。
    国家将对医疗器械生产企业实施GMP检查，已没有悬念。
二、对GMP的实质的认识
     1  《医疗器械生产质量管理规范》是政府对医疗器械生产企业质量管理体系进行监管的准则。
从规范的适用范围看：
    1）、医疗器械生产企业申领、换发《医疗器械生产许可证》，以及企业生产范围、生产地址变更时，企业可以自愿申请医疗器械生产质量管理规范的检查。
      2）、医疗器械产品注册前进行医疗器械生产质量管理规范的检查，合格后方可注册。
     在注册进行体系考核时，按照《规范》可对各类医疗器械实施全过程质量体系监督管理。
      3）、医疗器械生产企业的监督检查（包括监督抽查、飞行检查）、生产企业日常监督检查，也将按照《规范》要求进行。
   2  GMP是企业进行质量管理体系建设的规范
      GMP指明了质量管理体系建设的技术要求和法规要求。
      政府管理部门将按GMP文件对企业的质量管理体系进行检查。
   3  是促使中国医疗器械生产企业及其产品走向世界的助推剂。
      中国的GMP与国际上的体系要求是相通的。
      GMP的实施使中国的企业的质量管理体系更加规范、产品质量更有保证。     医疗器械企业有的经历了“全面质量管理”、“ISO9000/13485”、“无菌医疗器械生产质量管理实施细则” 和“医疗器械GMP”(试点)。
     实施“全面质量管理”是企业初级阶段寻求一种企业质量管理的方法，这是试验性的；
实施“ISO9000/13485”，是企业引入现代化管理技术，进一步提高和完善质量管理技术与国际接轨，这是意愿性的；
     实施“医疗器械GMP”使企业的生产质量管理符合法规要求，确保制造的医疗器械产品安全有效，这是强制性的。
   “全面质量管理”、“ISO13485”、“无菌医疗器械生产质量管理实施细则”、“医疗器械GMP”。不只是对企业质量管理的一种要求，应该视为是一种理念，是一种方法，是企业必须遵循的组合标准。
    但是，“ISO13485” 是一个通用标准，要求比较模糊，是宏观性的。
《医疗器械GMP 》紧扣“ISO13485”，
《医疗器械GMP 》的下层次《实施细则》针对相应的产品提出具体要求，使企业质量管理体系要求更趋清晰，更具操作性。
  所以《医疗器械GMP》给企业提供了一种优良的医疗器械企业管理方法。
三、企业应如何应对GMP检查
1、企业对贯彻GMP应有正确的认识
   1）企业要更好地承担起社会责任
     企业的首要责任是使多方都受益，其“介质”就是医疗器械产品。
     医疗器械产品是关系人们身体健康生命安全的产品，向社会提供安全有效的医疗器械是企业的崇高社会责任。
     凡是能保证持续生产出安全、有效的产品的措施都是我们应努力去实施的。
   2）质量管理体系建设是企业发展的基础，是企业自身发展的需要
产品是企业运行的主要内容，而社会和客户需要和认可的是质优价廉的产品。
   企业要保持产品的持续安全、有效，就必须使产品始终在最适宜的条件下生产。
保持一个科学而健壮的质量管理体系，是企业以适宜的成本，持续生产优质产品的保证，是企业发展的基础。

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  3）执行GMP是遵纪守法的需要
     政府发布GMP之后，不实施企业不能获得生产许可，产品不能获得注册。
    GMP中引用了相应的国家法律、法规也是必须执行的。
   4）准备和迎接GMP检查的过程就是企业自身素质提高的过程，不能仅仅依赖等待培训，重要的是依靠自身的力量自我完善、自我提高。从某种意义上讲，它是企业在市场竞争中赢得先机极好机会。但也要清醒认识到，这只不过是最低要求。
   《医疗器械GMP》中涉及的相关医疗器械法规：
      《医疗器械监督管理条例》（国务院令）、
   《医疗器械临床试验规定》（第5号令）、
   《 医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（第10号令）、
    《医疗器械生产监督管理办法》（第12号令）、
   《医疗器械生产企业许可证管理办法》（第15号令）
      《医疗器械注册管理办法》（第16号令）、
      《医疗器械标准管理办法》（第31号令）、
      《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（送审稿）、
        GB/T16886系列标准《医疗器生物学评价》、
        YY/T0316《医疗器械 风险管理在医疗器械的应用》、
      5）应对《医疗器械GMP》检查的实质内涵
      首要的是企业能顺利通过国家组织的GMP检查，当然，企业不是被动的应付GMP检查，而是积极响应GMP检查。
      企业应认真对待GMP的学习、贯彻、实施。
      企业首先要吃透GMP的精神实质，用科学的发展观统领GMP的实施，务求企业的质量管理体系有一个质的飞跃。
四、GMP要求中几个需要注意的问题
      1）《医疗器械GMP》是YY/T0287(ISO 13485)+中国法规
       这既是国家局领导对内对外常说的，也是实事求是的。
      YY/T0287(ISO 13485)本身就是《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》。
     《医疗器械GMP》的起草，没有离开过Y/T0287   (ISO 13485)的原则。
     《医疗器械GMP》的所有体系管理的要求，都可以在     YY/T0287(ISO 13485)中找到相应的条款。
       可能，由于表述方式不同的缘故，在《医疗器械GMP》里一些要求没有0287里讲得细，这并不表示它就不重要。
       在《医疗器械GMP》中找不到的YY/T0287(13485)中的要求有两条:
   （1）YY/T0287 (ISO 13485)中8.1是对第八章总体要求，而非具体要求，在规范中未体现。
  （2）YY/T0287(ISO 13485)中8.3让步放行内容，在规范中未涉及，因与现行法规相违。      
     为了更深入学习GMP ，建议大家对照学习YY/T0287，YY/T0595(0287应用指南)，以及国际标准化组织全球协调特别工作组GHTF发布的有关体系管理的文件。
    在关注产品和体系的技术要求的同时，要认真学习和贯彻我国及产品销售国的相关法规。
    2）在企业的质量管理体系文件中要体现GMP的要求
      企业的体系所需的文件，体现了企业体系运行的框架、脉络，也体现了产品实现过程的全部程序。
      无论是行政管理部门还是认证单位对企业进行审查，一般首先都要审查文件就是这个道理。如果文件不全，那就证明体系不够完善或存在缺陷。
      文件化的体系体现出企业符合GMP 要求的依据。
     文件化的体系是企业内部的质量管理规范（企业内部技术法规）。
     各个企业的体系文件因企业条件和产品的各异，体系文件会与GMP的要求有差别，但无论如何要能提供理由证明是达到了GMP的要求的。
     如果存在这样一种情况，企业 “实际操作上做了，但在文件上又没有反映出来”。这首先说明体系文件不够完善，其次说明这项操作，并没有进入实质性的可控状态。在关键问题上出现这种情况，很可能会造成体系的不稳定。
     3）要重视产品设计和开发的控制
      产品设计开发的过程是产品质量控制的起点。社会、法规、用户对产品的需求转化为产品的设计。
    产品的设计转化为产品的样品（样机、小试、中试产品）。
      产品的设计转化为产品的生产规范（包括采购、生产、包装、标识、监视和测量规范等各项量产所需的文件）。
      产品的设计中的文件体现了对产品实现全过程的风险管理。
      产品设计和开发控制是生产出合格产品的基础保障。
      4）风险管理应贯穿于产品实现的全过程
      风险除了在设计阶段分析管理控制之外，在产品实现的全过程中，如采购、如设备的运行、生产的环境、工人的技术状

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态和清洁状态、产品的防护、包装、标识，乃至产品的贮存，发运等过程中都有可能造成预期和非预期的风险的发生，必须注重细节小心从事。
      5）采购控制是产品质量的重要保证
      采购质量涉及技术、法规、经济等诸多因素，底线是产品质量。
      采购产品的检验或验证，一定要严格遵从科学的规律。
      对重点采购产品要逐步转为控制供应商的生产质量保证体系。
      6）保障生产所需的资源是生产合格产品的前提      
       通常我们所讲的资源包括人力资源、生产场所（包括附属场所）、生产设备、工艺装备、监视和测量设备、管理和生产              所需软件（包括计算机软件）、所需资金（以及所需的生产流转的原辅材料）等等。
     资源的需求是与所生产的产品相适应的，每个企业的情况都不一样，很难用一把尺子来度量。
      追求利润是企业的永恒主题。但是，如果企业生产的医疗器械产品质量不能满足医疗和健康事业的要求，或者说不能达到安全、有效的要求，那么企业所追求的利润将是不合法或不道德的，是丧失良知的。
     只有在相应的资源条件下才能生产出合格的产品。所以，企业应该能理智的处理利润和资源需求的矛盾，应该充分保证生产合格产品所需的各项资源。）必须合理进行监视和测量，不断改进体系运行和产品的质量
      产品是生产出来的，生产是由许许多多的过程组成的，要生产出合格产品，就要控制产品实现的每个过程。
      所谓过程受控就是意味着该过程的内容被确立（包括过程的顺序，所用的材料、设备、操作人员的要求、操作规范、记录的要求等）、过程效果的判别的准则被确立、监视和测量的设备、及其操作规范被确立、过程进行时发现偏差能发现并能够及时予以纠正。
    过程控制的要求是动态的控制要求，必须根据产品的特点和企业质量控制水平，决定过程控制。
    规定特殊过程和关键过程的监视和测量的方法、仪器设备、记录频次，并对这些数据进行统计学处理，才能科学的掌握过程的动态情况，才能确保产品的质量偏差在允许的范围内，才能确保过程受控。
3、供参考的几点建议
   1）如何“应对”各方体系审查
     企业的体系是客观存在的，从不同的视角观察，会有不同的表象。
     每个企业，无论其规模大小、所有制形式如何，生产什么品种，都存在一种管理形式，换句话说都存在一种管理体系。
     适合自己的，能保证持续生产出合格产品的管理体系就是最好的。
      我们国家的“规范”和国际标准及发达国家标准、规范既为政府监督管理部门、第三方评审部门对企业建立的质量管理体系进行评审提供了依据，同时也为企业建立有效的质量管理体系提供了指南。
     美国、欧共体、日本等国对体系都有不同的要求，因为他们制定这些规范是，国际上还没有统一的规范。但从现在版本的规范来看，也都在向国际标准靠。
      企业要通过这些国家认可的认证，应满足的要求还是有区别的，就拿我们国家制定的GMP来说也是如此。区别是存在的，这是由于国情不同，法规不同的缘故。
    但是一个企业的质量管理体系，无论是要通过几种认证，企业的质量管理体系只能是一种，它反映的是生产产品的管理过程。不能把生产不同产品所实施的程序的不同，看成是体系的不同。
    2）企业要重视“验证”和“确认”
ISO9000中“验证”的定义是：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。
     “确认”的定义是： 通过提供客观证据对特定的预期使用或应用要求已得到满足的认定。
    尽管都是对特定要求已满足的认定，但是有区别。“验证”是对已经发生的事实的认定，而“确认”是对尚未发生的事实的认定，就是要提供证据证明这尚未发生的事实能符合要求。
    这只能是提供证据证明这件事是发生过程所需的各种因素都符合要求，则这尚未发生的事实，当它发生时就能符合要求。
    我们要充分利用验证和确认的工具，以保证我们能够确保产品实现的所有过程都能以最少的成本，取得最好的质量。
    3）记录是一种证据，前提是要真实，无论对内、对外都是如此
     关于记录，有两层意思，一是对记录的策划，二是具体的事实进行记录，保留证据。
     记录除了具有证据功能外，还是反馈系统里的重要媒介，不可没有或缺项。
    对记录的策划是非常重要的，非如此，不能保证记录的合理、齐全和完整。
    不仅要由有好的策划，还要认真，不折不扣地实施，认真地进行记录，才能体现证据的价值。寻找和拼凑记录的做法是不可取的。

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4）产品的质量不由检验决定
       检验工序是很重要的一道工序，所有的文献中都认为，经策划的检验没有完成的情况下，产品是不能放行的，可见其重要性。特别对于逐件进行检验的产品而言，尤其重要。但是检验并不直接形成产品质量。
   对于不能全数检验的产品，检验的样品就是抽样取得的，于是由检验结果来认定抽样批产品的质量就存在风险。如果产品的生产过程在受控的范围内，产品的一致性比较好，风险就小。否则，仅凭检验的结果来评价产品的质量，风险可想而知。
   产品质量检验结果作为产品质量状况的重要信息，应该纳入企业的质量信息处理系统，作为企业质量评审的输入。
    5）监视和测量要重视数据的趋势
      监视和测量是为了取得过程和产品的相应数据，以判断该过程是否运行在预定的范围内，以及产品的质量数据是否在预定的允差范围内。
     监视和测量的策划很重要，要用动态的观点去看待过程，因此，监视和测量的数据就应该是连续的，这样才能知道过程的趋势，从而有效地控制它。
   6）控制污染必须要付出不懈的努力
      控制污染对于无菌高分子产品而言，无疑是非常重要的,产品受污染的原因非常复杂，产品策划时就要考虑为了防止可能的污染应该采取的措施。
    由于污染在产品实现的全过程都有可能发生，因此，首先要识别污染的来源，才能制定防止污染的程序或办法，所采取的措施才有可能有效的防止污染。
    7）要注视市场、用户的反馈，建立质量反应机制
       企业是为用户服务的，是用户给企业创造了利润，无论从那个意义上讲企业不能莫视市场和用户的反馈意见。
用户的反馈意见将为企业避免由于产品质量的原因可能给用户造成的更大损害赢得处理的时间和机会。
      用户的反馈意见将是为企业改进产品，提高管理提供了机会。
      企业要建立反馈信息处理系统，切实有效的解决用户反馈所反映的问题，并从中发现和寻找企业发展的契机。

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