医疗器械灭菌包装系统的设计分析

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医疗器械灭菌包装系统的设计分析（一）
在人类历史上，从有记录以来的第一个外科手术至今已经很久了，但直到19世纪末欧洲大陆由于手术感染而导致死亡的案例还是高达60%。幸运的是，1929年英国的细菌学家弗拉明发现了抗生素，抗生素的出现为人类与细菌的斗争提供了一个强大武器。
于是为了对抗各类细菌，降低各种外科手术感染，大量的抗生素被广泛的在手术中使用着。然而好景不长，在抗生素的使用过程中，人们惊奇的发现很多细菌的耐药性不断的上升，与此同时，抗生素也不断地在更新换代，但为时已晚，现在还是出现很多任何抗生都不能杀死的超级细菌了，滥用抗生素使人类付出了沉重的代价。
人类终于意识到在外科手术中重要的是要尽可能的避免细菌的存在而不是一味的用各种抗生素去消灭它们，以此来杜绝各种各样的感染渠道，降低感染的机率，于是拥有技术含量的现代化灭菌包装出现了。由此也可以看出，有意识的、主动并且有效的灭菌包装是一门新兴科学，也是一门新兴行业，它出现的大致时间实在20世纪70年代的美国，这点要比包装行业的其它分支要晚上几十年。
那么什么是灭菌包装？考虑到灭菌包装一定要在一个密封的、细菌之类的微生物无法进入的环境下存在，由此可以推断灭菌包装一定是个密封的系统，而且这个系统要有基本的阻菌功能，按照ISO11607-2006的标准叫法，就称之为无菌阻隔系统（Sterilization Barrier System, SBS）吧。完整的定义应该是：可对其进行灭菌、可进行无菌操作（如洁净开启）、能提供可接受的微生物阻隔、灭菌前后能对产品进行保护并且灭菌后能在一定期限内维持无菌环境的包装系统即为灭菌包装系统，或称之为无菌阻隔系统。
    那么对灭菌包装系统设计又有哪些要求呢？综合来看，其设计的关键在于以下几点：第一，也是总的原则，要最大限度的减少对患者和医务人员的伤害或潜在伤害；第二，构成包装系统的材料本身没有毒性并且对微生物病菌具有阻隔性；第三，适用于潜在的灭菌产品和灭菌过程；第四，要将包装、灭菌、运输、仓储、开启使用等过程中可能的风险降到最低；第五，在申明的有效期内系统的微生物阻隔性能。
      不同于食品/药品包装的多样性，医疗器械灭菌包装的结构形式往往十分的单一稳定，但在结构形式设计时往往会考虑以下几个较为特殊的要求：一、医疗器械的灭菌方式；二、方便开启，干净剥离；三、器械的有效期；四、医疗器械的形状、体积、重量及其使用条件；五、可接受的包装成本等。所以医疗器械包装的结构设计已经不是简单的各种材料的组合，而是结合各种功能性要求的特殊型包装方式。
首先我们来谈谈对医疗器械包装的设计有重要影响的灭菌方式。医疗器械在使用之前一般会在工厂或者医院里进行灭菌，常规的医疗器械灭菌方式包括环氧乙烷蒸汽灭菌(EtO)、伽马射线辐照灭菌（Gamma）、湿热灭菌(Steam)、干热灭菌(Dry Heat)、电子束辐照灭菌(E-beam)和不甚常用的等离子双氧水灭菌(Plasm-H2O2)以及低温蒸汽甲醛灭菌(LTSF)等方式。

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现在国内工业界最常用的灭菌方式是环氧乙烷灭菌。环氧乙烷是一种广谱、高效的气体灭菌剂，对灭菌物品的穿透力强，可达到物品深部，可以杀灭大多数病原微生物，包括细菌繁殖体、芽孢、病毒和真菌。气体和液体均有较强杀灭微生物的作用，其中又以气体灭菌作用更强，故多用其气体。这种灭菌方式的特点是：蒸汽压大，穿透力强，灭菌反应曲线反映适合一切微生物的灭菌。环氧乙烷的灭菌浓度600-1100mg/L。然而，这种灭菌方式也是一种双刃剑，由于环氧乙烷是一种剧毒的气体，灭菌物品上残留的环氧乙烷也会给人体带来一定程度的毒害（主要由环氧乙烷本身的毒性和灭菌后二次生成物的毒性引起）。因而在设计使用环氧乙烷灭菌的医疗器械包装时，材料的透气性成为设计的关键因素，因为透气性的材料不仅可以保证灭菌过程中的压力脉冲不至于破坏材料热合处或材料本身，而且可使环氧乙烷能够快速释放以降低残留。常用的透气性材料为医疗级纸张和Tyvek，其中，Tyvek的透气性和物理机械强度比纸张好很多，但是成本相应也非常高。
     辐照灭菌也是当前工业界常用的灭菌方式之一，但是由于这种灭菌方式的建设成本比较昂贵，对放射源储放的安全性要求非常苛刻，因而影响了在国内的普及，但在美国等发达国家，Gamma辐照灭菌的占有率是超过环氧乙烷灭菌的。辐照灭菌效果好，效率高，所以一般用于医疗器械的集中灭菌。
     辐照灭菌对材料的要求很高，一些高分子材料可能无法耐受辐照灭菌，其原因一般是由于聚合物分子链在高能量的冲击下断裂而导致材料脆化，比如最典型的例子就是BOPP（双向拉伸聚丙烯）薄膜在经过辐照后会变黄和变脆。此外辐照处理还可能会引起苯酚类抗氧化剂变黄以及因为抗氧化剂裂化而导致的溶出性恶化。
     辐照灭菌和环氧乙烷灭菌的最大不同是对产品的包装要求：环氧乙烷灭菌因为环氧乙烷蒸汽要进出包装系统内，所以要求包装系统透气，也就是说构成包装系统的包装材料（一般是两种）中有一种是一定要透气的。对于辐照灭菌，因为射线或高能电子束可以自由的穿透任何常见的包装材料，所以采用辐照灭菌的医疗器械的包装不用考虑透气性，从节约成本的角度来考虑，一般会采用聚乙烯（PE）、聚酯（PET）等常规同时又适合辐照处理的材料或其复合物，如PE薄膜袋、含可剥离涂层的PE和PET类复合薄膜等。
     高温蒸汽灭菌是医院中常规使用的灭菌方式。和前两种灭菌方式相比，高温挣钱灭菌的优点是成本低、设备简单、操作方便、安全性好、灭菌时间短、无环境污染；缺点是灭菌物品及其包装系统必须能够耐受高温高湿环境，灭菌后可能使某些物品变钝、变脆影响使用，同时无菌有效期短(一般5～7天)。
     高温蒸汽灭菌的条件一般为：121～135℃，15～40分钟左右，这类产品的包装一般是采用具有基本微生物阻隔作用并且经济实惠的纸塑袋包装，其中纸张一般采用耐高温的医用透析纸，薄膜一般是可耐高温的PET/CPP干式复合薄膜。这类包装的特点是：一、必要的机械强度，保证被包装产品不掉落出来；二、良好的透气性，能使灭菌蒸汽安全渗透，同时又能排出包装系统内的冷空气，达到彻底灭菌的效果；三、良好的排水性，这样就不会造成器械在蒸汽灭菌后冷凝水形成；此外，在灭菌过程高温湿热的环境中，纸的韧性好，不会产生破裂。这些优点都促使这类纸塑包装在医院里广泛使用。

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以上三种是灭菌方式是目前国内最常用的灭菌方式，剩下的几种就不一一做详细介绍了。下表为一些常见包装材料灭菌适应性的列表：
                    表一：常见包材灭菌适应性列表
材料        Gamma        E-beam        EtO        Steam        Dry Heat        VH2O2
Tyvek        √        √        √        部分        ×        √
Paper        √        √        √        √        √        ×
Coated Paper        √        √        √        √        ×        ×
PE        √        √        √        ×        ×        √
PP        ×        √        √        √        ×        √
PET        √        √        √        √        √        √
PS        √        √        √        ×        ×        √
PVC        ×        √        √        ×        ×        √
PA        ×        *        √        √        ×        √
PC        √        √        √        √        √        √
备注：√--可以耐受消毒  ×--不可以耐受消毒 *-- 不确定，与材料的改性种类有关。
     另外，为了保证区分灭菌前后的材料以及判断灭菌是否达到预期的效果，很多灭菌包装上还会印制各种灭菌指示油墨，以方便终端用户在使用时根据变色的情况区分该产品是否经过合格的灭菌进程。
     下面我们来谈一下医疗器械灭菌包装的方便开启以及干净剥离的功能：众所周知，医疗器械与我们通常的食品以及药品的使用条件与环境不同，医疗器械产品往往会在手术等紧急状态使用，所以要求其包装要能很方便的开启；另外更加需要能够干净剥离，所谓干净剥离指的是开启包装的过程中包装不允许有纤维破坏的情况，因为如果这些被破坏的纤维掉入患者的伤口中，带来的危害会是致命的。因此，出现了带有各种涂层的材料，这些涂层的目的就是为了保护易被破坏的材料纤维，另外一种可行的方式就是采用多层共挤的特殊的聚合物配方来达到干净剥离（Clean Peel）的效果，这两种方法的共同之处都是通过降低热封层物质的内聚力而达到干净剥离（Clean Peel）下图就是一个可干净剥离的示意图。医用包装往往采用的这种剥离方式称之为为共聚剥离（Cohesive Peel），常用的可剥离材料一般为：带涂层的纸张、Tyvek（特卫强）、改性聚乙烯薄膜等。

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接下来谈谈器械有效期对灭菌包装系统结构设计的影响。理论上来说，医疗器械的有效期是由器械自身的有效期和包装系统的有效期中的短者决定的，但实际情况并非都如此，大部分的时候器械的有效期是由商业需求决定的。比如医院里常用器械的保存有效期只需要很短的几天，长的也基本不会超过半年，因为它们很快就会被重复使用又重复灭菌，不需要很长的有效期，所以它们的用于高温蒸汽灭菌的包装系统所使用的材料可以是透气性好，当然同时也是孔径稍大、微生物阻隔性稍差的医用透析纸；而标称有效期超过5年的器械，应当考虑使用Tyvek包装（EtO灭菌）或纯薄膜密封系统包装（射线灭菌）。
     再来谈谈器械自身的形状、体积、重量及其使用条件等决定灭菌包装系统结构设计的因素，这些因素是器械的自然属性，它对包装系统结构设计的影响可能更多的需要凭经验或已有历史记录来参考评价，也就是同类型或同系列的产品的成熟包装对新开发产品是具有借鉴意义的，如无特殊要求，一般可以直接等同引用。
      在这里还要着重强调的是内容物与包装形式的适应性，比如内容物的形状，一些有着尖锐形状的医疗器械要尽量避免采用涂了胶的材料包装，因为为了更好的达到干净剥离的效果，灭菌包装材料涂胶时采用的胶水的内聚力都偏低，所以在运输过程中，胶层很容易被器械尖锐部位摩擦而破坏掉，致使胶粒污染内容物。另外对于包装这类产品，薄膜配方的设计也很重要，这类产品的薄膜配方往往会加入茂金属PE，Nylon或者Surlyn等抗穿刺能力较好的高分子材料。另外我们还要考虑内容物的重量，这个指标往往是决定包装系统的热封强度范围的设定主要因素。
      最后来看看包装成本问题对灭菌包装系统结构设计的影响。可接受的包装成本是从商业角度影响灭菌包装系统设计问题，在中国以地段产品居多的现实面前，这几乎是无法回避的重要影响因素，很多时候灭菌包装系统考虑了成本问题就牺牲了质量，比如现在国内大部分注射器类（EtO灭菌）厂家还坚持使用透气性较差的PE袋而不是纸塑袋作为他们产品的包装系统。
      此外还要重点提到的是，由于国内医疗器械业界EtO灭菌方式很流行，所以大部分的医疗器械灭菌包装系统采用了多孔性的透气材料，而针对这些材料的检测项目是比较特殊，主要是微生物阻隔性的要求，这点在ISO 11607-1: 2006的5.2条款里有所提及：包装系统的微生物阻隔性是由包装材料本身的微生物阻隔性和热合处的微生物阻隔性共同组成的，并且建议可以通过评价材料的微生物阻隔性和密封/闭合的完好性来确定包装系统的微生物阻隔特性，而包装材料在这里被分成基本的两种：不透气性材料和透气性材料。对于不透气性的材料，按照ISO 5636-5进行透气性测试以验证材料的微生物阻隔性。对于透气性材料可以采用两种方法进行评价，直接评价方法：使携带有细菌芽胞的气溶胶(如参考ISO 22611手术衣的携带菌气溶胶的实验方法)或携带细菌芽胞的微粒(ISO22612手术衣的干态阻菌试验)以一定的速率流经样品材料，从而对样品进行挑战试验；间接评价方法：EN 868中规定，通过测量透析纸的孔径（即泡点，EN 868-2附录C）来间接评价透气性材料的微生物阻隔性，如果透析纸孔径满足要求，即微生物阻隔性合格。如EN 868-2的纸张之最大等量细孔径不大于50um；EN 868-3的纸张之平均孔径不超过35um，最大不超过50um；EN 868-6的纸张之平均孔径不超过20um，最大不超过30um。
谈完了灭菌包装系统结构设计的影响因素，最后来再谈谈几种常见的医用无菌包装的形式。正如前面所描述的，医用包装不同于食品、药品以及日用品的包装，食品、药品和日用品的包装可以多种多样，多姿多彩，而医用无菌包装需要的是兼容性、安全性和连续稳定性，很多无菌医用包装材料以及包装形式的设计和开发过程无不是经过了长时间的探索和实践才形成的。一般情况下，我们常用的无菌医用包装分为以下几类：
      一、平面预成型包装（Preformed Sterilization Barrier System, PSBS）：主要是各类袋状类产品，包括各类Pouch（如Tyvek-Pouch、Paper-Pouch等）、顶头袋Header Bag、窗口袋Vent Bag、透气条中封袋Center-seal Pouch 等产品。在这类产品中，顶头袋、窗口袋以及透气条中封袋等产品由于其对透气窗口的特殊设计，节约了材料的成本，受到很多医疗器械企业的欢迎。

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这里还要特别指出的事，国内很多医疗器械厂商也采用单纯的PE袋或袋撕裂线的PE袋来包装EtO灭菌的注射器及导管类基础性医疗器械产品，严格的说，这个包装方式不能归入到医疗器械灭菌包装领域，因为它们存在很大的风险，国家也正在出台相关政策来制止这方面的问题。但出于成本的考虑，目前想完全禁绝这方面的应用还是有困难的。
      二、立体预成型包装（Form/Fill/Seal，FFS）：也就是人们常说的吸塑包装或成型－填充－热合包装，这类包装又可分为柔韧型Flexible和半硬型Semi-rigid两种，其成型部分的底材（Bottom Web）在特定的吸塑包装设备上改变通过温度、吸真空度以及压力的调整而变成预先设计好的形状，并和相应的顶材（Top Web）热合，形成符号要求的立体成型包装。这类包装的特点是：自动化程度高、效率高、单个包装成本低、包装系统和内容物形状配合的好等。
     三、成型封盖和硬塑盒Die-cut Lids and Rigid Trays：这类包装是采用各种形状的盖材直接与各类硬质成型吸塑盒热封，这类包装吸塑盒一般外构，热合设备的成本较低。      
      四、各类适合Gamma和E-Beam等射线灭菌的不透气性包装系统：典型的如各类具有明确功能性要求的多层共挤薄膜，它们可以通过吹膜多层共挤或流延多层共挤的加工方式来实现，多层共挤薄膜的最大特点就是：可以通过配方设计来集合多种特殊性能于某种材料，如热封易剥离性、直线易撕裂性能、优良成型性等，从而设计出满足客户不同需求的各类灭菌包装系统。
      相信随着科学技术的进步和人民生活水平的提高，人们会对医疗器械灭菌包装越来越重视，而新的安全环保的灭菌包装结构系统和灭菌方式也会不断地出现，人类会在这场与细菌等有害微生物的战斗中取得最终的胜利。